【人物与科研】香港科技大学童荣标课题组：海洋天然产物Penostatins A和C的首次不对称全合成

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导语

海洋天然产物Penostatins A和C 在1990年被Numata从海洋绿藻Enteromorpha intestinalis中分离得到，他们对小鼠白血病细胞P388具有较好的细胞毒性并且显示出蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP1B）的抑制作用，是一种潜在的PTP1B抑制剂。香港科技大学童荣标课题组利用Achmatowicz重排开发了一种新颖的3-羟基-2-吡喃酮的合成法，建立了吡喃酮分子内Diels−Alder反应/脱二氧化碳的串联反应构建了Penostatin的A和B环，在此策略的基础上成功实现了Penostatins A和C的首次全合成（Org. Lett. 2020, DOI: 10.1021/acs.orglett.0c01649）。

（来源：Org. Lett.）

童荣标教授课题组简介

童荣标教授课题组研究兴趣包括1）复杂天然产物全合成，2）绿色化学（绿色卤化/氧化），3）药物化学（抗生素等）。目前已经应用Achmatowicz重排，苯酚去芳香环化，Redox-A³反应，串联反应等完成Uprolides，Alotaketals, Ansellones, Tenuipyrone, Ascospiroketals, Attenols, Spirooliganones，生物碱等天然产物的全合成。课题组已经在国际知名学术期刊发表论文60余篇，包括Nat. Commun., Angew. Chem. Int. Ed., Green Chem., Environ. Sci. Tech.，Org. Lett.等国际知名期刊。现在课题组有8个博士和2个博士后致力于有机合成及药物化学的探索性研究。

童荣标教授简介

童荣标，香港科技大学化学系副教授，课题组长。1996-2003年于湖南大学化学化工学院学习并获得理学学士和硕士学位（导师郭灿城教授）。2003-2008年在美国艾莫莉大学（Emory University）攻读博士学位，师从Frank E. McDonald教授研究聚环氧化合物的仿生环化反应并应用于天然产物的全合成，于2008年获得理学博士学位（化学）并获得杰出成果奖（Charles Lester Award）。2008-2011年在美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）Amos B. Smith, III教授课题组从事博士后研究，发展了一系列的适用于三组分负离子接力化学（Anion Relay Chemistry）的关键连接子。2011年被香港科技大学聘为助理教授（tenure-track），并于2017年晋升长聘副教授。童荣标老师获得Thieme Chemistry Journal Award，并多次获得Asian Core Program Lectureship Award奖项。

前沿科研成果

Penostatins A和C的不对称全合成

海洋天然产物Penostatins于1990年被Numata从来源于海洋绿藻Enteromorpha intestinalis的Penicillium sp.中分离得到。该家族天然产物对小鼠白血病细胞P388具有较好的细胞毒性，另外，Penostatin C显示出优异的蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP1B）抑制作用，是一种潜在的PTP1B抑制剂。关于Penostatin家族的合成研究有Snider, Shishido, Barriault, Hoye, 以及Mohapatra等人报道，但是只有Shishido通过Pauson−Khand构筑AB环并完成了Penostatins B/E的全合成。然而，活性较好的penostatin A 以及具有应用前景的penostatin C并没全合成报道。在此背景下，童荣标老师课题组巧妙地设计3-羟基-2-吡喃酮的分子内Diels−Alder 反应/脱二氧化碳的串联反应构建了关键的penostatin的A和B环，随后经过一些经典的转化反应以期望实现Penostatins A/C的全合成。

图1. Penostatin家族天然产物及相应的合成策略

（来源：Org. Lett.）

通过文献调研发现，3-羟基-2-吡喃酮片段的合成方法非常少，而文献的两种方法不能有效地合成所需的3-羟基-2-吡喃酮片段。因此，童荣标老师课题组受实验室长期研究Achmatowicz重排反应的启发，设计了从糠醇衍生物出发，通过Achmatowicz重排，环氧化，Wharton重排，以及最终的氧化成功得到3-羟基-2-吡喃酮。该方法具有较好的底物容忍性，无需苛刻的实验条件，试剂廉价易得，只需要一次柱层析分离。

图2. 3-羟基-2-吡喃酮的新合成方法

（来源：Org. Lett.）

在得到克级的3-羟基-2-吡喃酮衍生物后，课题组展开对Penostatins A/C的全合成研究。通过烯烃交叉偶联的方法引入分子内Diels−Alder反应的亲双烯体。随后在加热条件下，分子内Diels−Alder反应以及脱二氧化碳（-CO₂）顺利的发生得到双烯5a和5b。核磁数据以及关键中间体的单晶衍生证实分子内Diels−Alder反应具有优异的差向异构选择性（diastereoselectivity）和中等的endo/exo选择性。出乎意料的是，后续5a和5b中烯醇硅醚的α-氧化由于位阻以及电子效应的因素在尝试一系列条件后并没有发生。作者只能退而求其次，通过Sharpless双羟化预留官能团，并在一系列保护、脱保护以及还原等条件后得到构筑C环的前体14。随后的Ando-HWE反应以及路易斯酸介导下的Ferrier反应成功以较好的选择性构建C环。最终为了通过PCC氧化重排的办法生成最终产物中的烯酮，作者需要将化合物16中的二级醇消除以得到相应的双键。然而由于醇羟基环的平伏键上的缘故，一系列的消除条件并不能奏效。幸运的是，作者通过氧化还原的办法翻转二级醇的手性、分子内S_N2消除得到环氧化合物18、硒亚砜消除成功构建化合物3，最后PCC氧化重排等过程可以得到天然产物(-)-Penostatins A/C。

图3. Penostatins A和C的全合成

（来源：Org. Lett.）

总结：作者先通过Achmatowicz重排，Wharton重排等过程实现糠醇衍生物到3-羟基-2-吡喃酮的快速高效转化，随后应用特色反应：3-羟基-2-吡喃酮的分子内Diels−Alder反应/脱二氧化碳（-CO₂）串联反应，构建Penostatin的AB环并且最终实现Penostatins A/C的不对称全合成。该合成策略将大大拓展3-羟基-2-吡喃酮在有机合成中的应用，并且为Penostatins A/C生物活性方面的研究打下基础。

这一成果近期发表在Organic Letters上（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c01649），研究工作实验部分由博士生王健和博士生Miguel Adrián Márquez-Cadena共同完成，研究工作得到了国家自然科学基金（21772167）和香港研究资助局基金的资助。

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